La sede del Departamento de Matemáticas en la Unidad Querétaro del Cinvestav inició sus actividades en 2006. Fue establecida como resultado de discusiones y análisis desde la década de los noventas sobre el mejor lugar para extender la presencia del Departamento en el país y así dar acceso a su programa de vanguardia, a una mayor población académica mexicana e internacional. Cabe observar que el Cinvestav tiene unidades de investigación esparcidas a través del país y que otras instituciones importantes, como Instituto de Matemáticas de la UNAM y el Centro de Investigación en Matemáticas CIMAT habían mostrado que hay una demanda significativa para el desarrollo de las matemáticas en diversas regiones y ciudades.
Entre varias opciones consideradas destacaba la ciudad de Querétaro, donde la Unidad Querétaro del Cinvestav se había inaugurado en 2002 con la finalidad de investigación en ciencia e ingeniería de materiales. El estado de Querétaro se ubica en un sitio estratégico en el país, pues es lugar de muchas empresas que se sirven de la tecnología más avanzada, y se percibió que una base académica en Querétaro le permitiría al Departamento acercarse a otros centros de investigación como el mismo Laboratorio de Investigación en Materiales del Cinvestav, las facultades de ingeniería y de informática de la Universidad Autónoma de Querétaro UAQ, los centros de investigación de la UNAM (en particular el de Física Aplicada y Tecnología Avanzada), así como algunas universidades privadas que tienen planteles en la ciudad. Asimismo se ofrecía la oportunidad de fortalecer el posgrado de matemáticas de la UAQ mediante actividades colaborativas, y la cercanía al CIMAT en Guanajuato era otro atractivo.
En el año 2006 llegaron los dos primeros investigadores, los Dres. Michael Porter y Vladislav Kravchenko, para formar la sede del Departamento de Matemáticas en la Unidad Querétaro del Cinvestav, a la cual se unió el Dr. Wilson Zúñiga en 2007 y el Dr. Sergii Torba en 2011. Los primeros alumnos de maestría y de doctorado comenzaron en 2008, y se graduaron los dos primeros de maestría en 2010. En los quince años desde la formación de esta sede se han graduado más de 15 estudiantes de doctorado.
El grupo de matemáticas en Querétaro siempre mantuvo una conexión estrecha con sus raíces, la sede original en la Ciudad de México. A través de la impartición de cursos de posgrado en línea y videoconferencia compartidos entre alumnos de las dos sedes desde sus primeros días, así como seminarios de investigación en línea, se habían desarrollado las destrezas y técnicas que facilitaron grandemente la adaptación a las condiciones especiales de la pandemia global.
Asimismo se han realizado diversas series de seminarios regulares con participación de matemáticos de Querétaro, la Ciudad de México, San Luis Potosí y otros lugares cercanos y lejanos. Se dio inicio a la "Actualidad en Matemáticas Aplicadas", evento que durante varios años se celebraba anualmente en el Instituto Tecnológico de Querétaro para abrir el panorama matemático a los alumnos de ingeniería. Las estancias de investigadores visitantes, mayormente de Europa y Norteamérica, han enriquecido aún más el floreciente ambiente académico de esta sede. Series de congresos internacionales como "Waves in Science and Engineering" han atraído hacía México algunos de los matemáticos más destacados del mundo.